离子通道与浓度点

每个数字，都附上可自行核对的公开出处

要输入几个离子通道、每个通道几个浓度点，直接决定结论的分量。

本页把相关公开文件逐条列出：监管原文给到页码与截图，文献给到 PMID 与 DOI，都可自行下载原件复核。

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本页核对日期 2026-09-26 · 本页引用的监管文件可能修订，引用前请以「来源行」中的官方原件最新版本为准。如何自行复核 ↓

先看四个结论

这四句话是本页全部内容的浓缩；每一条的原文位置、页码与截图都在下方分节列出。

监管要求做几个离子通道？监管文件: 没有规定数量下限。监管文件点名了 hERG、CaV1.2、NaV1.5三个通道，并在同一节给出体外实验的「最佳实践」条件。查原文 ↓
那做几个才算可靠？同行评议文献: 文献给出的结论是：可靠 TdP 风险预测的最小通道集为 Nav1.5（峰电流）+ Cav1.2 + hERG；完整评估通常用 7 个电流。查原文 ↓
监管要求做几个浓度点？监管文件: 没有规定。两份官方文件全篇唯一的数量性表述针对阳性对照药（≥2 个使阻断落在 20–80% 的浓度）。查原文 ↓
浓度点少会怎样？同行评议文献: FDA 生物统计部门自己的研究发现：2 个浓度（或每个浓度 2 个重复）可能不足以准确估计 IC50。查原文 ↓

需要留意的一点：「做几个通道、几个浓度点」的下限，依据来自文献结论与监管的最佳实践，而不是强制条款。这一点我们如实说明，避免贵司在内部沟通或申报材料中误引。

一 · 离子通道

监管点名三个通道，文献给出「最小集」

这两类依据的效力不同，分开列、也分开说：监管文件给的是「最佳实践」，并且它自己声明不针对申办方的筛选活动作具体建议；「最小集」的结论来自一篇盲法虚拟药物试验的文献。

FDA / ICH《E14 and S7B … Questions and Answers》体外研究最佳实践

监管文件

这份问答文件的「体外研究最佳实践」一节，把 hERG、CaV1.2、NaV1.5 三个通道写进了同一份实验条件清单，逐条给出：记录温度应接近生理温度（35–37 °C）；刺激频率（hERG 建议 0.2–1 Hz，CaV1.2 与 NaV1.5 建议 0.2 Hz）；电压协议应尽量还原心室动作电位的相应成分；主终量为 IC50（同时以 µM 与 ng/mL 两种单位报告）与 Hill 系数。这是「这三个通道是心脏安全性评估核心」在监管文件层面的出处。

需要一并阅读的自我限定：同一节的原文写道——“It is not the intent of these S7B Q&As to make specific recommendations for a sponsor’s screening activities…”因此准确的说法是「监管文件点名了这三个通道、并给出最佳实践条件」，而不是「监管要求至少做三个通道」。

FDA E14 and S7B Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential — Questions and Answers, Guidance for Industry（2022 年 8 月）· 第 23 页（页脚印刷页码 19）为 Q19 起页与自我限定句；第 24 页（页脚 20）为温度 / 频率 / 终点条件 · 封面标注 “Contains Nonbinding Recommendations”（非强制性建议）·下载官方 PDF

ICH E14/S7B Q&As, Step 4（2022-02-21 通过）· 同一段文本位于第 33–34 页·ICH 官方 PDF

FDA 指南 PDF 第 23 页（页脚 19）：Q19 编号 (2.1) 起于本页，点名 hERG / CaV1.2 / NaV1.5，并含「不针对申办方筛选活动作具体建议」一句（点击图片查看原始大图）

FDA 指南 PDF 第 24 页（页脚 20）：第 1 条记录温度 35–37 °C、第 2 条刺激频率、第 4 条主终量为 IC50 与 Hill 系数（点击图片查看原始大图）

盲法虚拟药物试验：可靠 TdP 预测的「最小通道集」

同行评议文献

研究用两个独立数据源做了盲法 in silico 药物试验，结论是：只用 hERG 会明显降低特异性（把不少真实安全的药物误判为高风险）；补上钙、钠通道后，预测准确性显著改善。

“…the minimum set of ion channels required for reliable TdP risk predictions are Nav1.5 (peak), Cav1.2, and hERG…”
译：可靠 TdP 风险预测所需的最小离子通道集为 Nav1.5（峰电流）、Cav1.2 与 hERG。

Zhou X, Qu Y, Passini E, Bueno-Orovio A, Liu Y, Vargas HM, Rodriguez B. Blinded In Silico Drug Trial Reveals the Minimum Set of Ion Channels for Torsades de Pointes Risk Assessment. Front Pharmacol. 2019;10:1643（2020-01-30 见刊）· PMID 32082155 · DOI 10.3389/fphar.2019.01643 · 开放获取 ·全文 · PubMed

「完整面板」是 7 个电流，与「最小集 3 个」不是一回事

同行评议文献

上述文献用于完整评估的数据集共含 7 个离子电流： INa、INaL、Ito、IKr（hERG）、IKs、IK1、ICaL（数据源自 Crumb 等 2016 年的公开数据集）。它的结论是「要可靠预测，7 个里至少要有 3 个」——也就是说，3 个是下限、7 个是完整面板，两个数字含义不同：通道越齐，对多通道作用药物的判断越稳。

同上文献的 Dataset I 描述 · 数据集来源：Crumb W, et al.（2016）·查看全文

通道命名对照：为什么写 INa / INaL，而不是笼统的「Nav1.5」

监管机构网站

平台统一采用电生理学标准命名（hERG / INa / INaL / ICaL / IKs / Ito / IK1），与 CiPA Cell 湿实验数据的命名完全一致。若贵司习惯「Nav1.5」「Cav1.2」这类笼统说法，下表给出对照——同一份数据换一种写法，数值与结论都不会改变。

平台命名	等价 / 别名	常见写法	说明
hERG	Kv11.1 / IKr	hERG	快速延迟整流钾电流，心脏安全评估中权重最高的通道
INa	Nav1.5（峰电流成分）	Nav1.5、钠通道	快速钠电流的峰值成分
INaL	Nav1.5（晚期电流成分）	Nav1.5-late、晚钠电流	快速钠电流的晚期 / 持续成分；与 INa 同属 Nav1.5 钠通道，但属两种独立电流成分
ICaL	Cav1.2	L 型钙通道、Cav1.2	L 型钙电流

为什么把 Nav1.5 拆成两个通道？Nav1.5 钠通道包含「峰值」与「晚期 / 持续」两种电流成分，二者在心脏电生理中的作用不同——晚期钠电流（INaL）异常增大是多种致心律失常机制中的重要一环，因此宜与峰值电流（INa）分开评估。监管问答也把两者写作「Nav1.5 峰值和晚期电流」两种成分。

与平台产品的关系：文献认定的最小通道集为 hERG + Cav1.2 + Nav1.5（峰电流）共 3 项；Struct CiPA 分子预测当前输出 4 个通道（hERG / INa / INaL / ICaL），不仅完整覆盖上述最小通道集的全部 3 项，还额外将 Nav1.5 拆分为峰电流（INa）与晚期电流（INaL）两个独立预测——晚期钠电流异常是多种致心律失常机制的重要环节，这是在文献最小要求之上的进一步覆盖，而非该最小要求本身就包含这两项。CiPA Cell 湿实验则按贵司实际设计，覆盖 7 通道中的任意组合。

命名与拆分依据同本节第一张卡（✓ 已核验）· FDA / ICH《E14 and S7B … Questions and Answers》「体外研究最佳实践」一节，PDF 第 23–24 页（页脚印刷页码 19–20）把三类通道分别写作「IKr（Kv11.1/hERG）、ICa（L 型钙通道，Cav1.2）、INa（Nav1.5 峰值和晚期电流）」

二 · 浓度点

监管没规定数量，但 FDA 自己研究过「砍到两个行不行」

把 FDA 与 ICH 两份问答文件全文检索一遍：涉及浓度点数量的表述全篇只有一处，而且主语是阳性对照药，不是受试药。更有分量的论据在第二条 —— FDA 生物统计部门自己发表的研究。

唯一一处浓度数量表述：关于阳性对照药

监管文件

“The positive control drug should be tested using sufficient replicates and two or more concentrations achieving 20-80% block…”
译：阳性对照药应以足够的重复数、以及两个或更多使阻断落在 20–80% 区间的浓度来测试，以证明与参考药物数据的一致性和可重复性。

这句话常被扩大适用范围：它的主语是阳性对照药——用于证明实验体系本身可靠；原文用的是 block（阻断）而非 inhibition（抑制）。受试药要做几个浓度点，两份官方文件都没有规定。

FDA 同一份指南 · 第 25 页（页脚印刷页码 21）·下载官方 PDF

ICH E14/S7B Q&As Step 4 · 第 34 页（措辞与 FDA 版一致）·ICH 官方 PDF

FDA PDF 第 25 页（页脚 21）：关于阳性对照药与 20–80% 阻断（点击图片查看原始大图）

ICH PDF 第 34 页：同一条文本的 ICH 版本（点击图片查看原始大图）

FDA 生物统计部门：浓度水平砍到两个，IC50 可能算不准

同行评议文献

这篇论文的作者来自FDA 药品审评与研究中心（CDER）生物统计办公室，研究的正是「减少 hERG 实验浓度水平对 IC50 估计的影响」。结论与「少做点更省事」相反：

“…two concentrations achieving 20-80% inhibition or two replicates at each concentration may be insufficient to generate accurate IC50 estimates.”
译：两个落在 20–80% 抑制区间的浓度、或每个浓度只做两个重复，可能不足以得到准确的 IC50 估计。基于这一结果，作者建议把浓度点策略性地布置在预期 IC50 附近；若要扩展到三个浓度水平，应选择能代表完整剂量-反应曲线的点。

这条对贵司的直接影响很具体：浓度点不是走流程，而是精度的来源。落在预期 IC50 附近、能代表整条曲线的浓度点，才撑得起后续对 IC50 与安全窗的判断。

Weng Y-T, Huang D. Impacts of reducing the number of hERG assay concentration levels on IC50 estimation. J Biopharm Stat. 2026;36(4):666-672 · PMID 42125979 · DOI 10.1080/10543406.2026.2672760 ·PubMed

· 补充：行业内较常见的做法是每个通道做 5–8 个浓度点（半对数梯度）。此类数字来自实验服务商的公开技术文档，属行业惯例而非监管规定，此处仅作参考，不作为依据引用。

三 · CiPA 的公开资料

CiPA 的公开入口与官方出处

CiPA（Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay）由 FDA 于 2013 年 7 月的研讨会后牵头启动，四条工作流（离子通道、in silico、干细胞来源心肌细胞、临床 ECG）的产出被用于支持 ICH E14/S7B 实施工作组，并在 2022 年 2 月形成新的问答文件。下面这几个入口都可以自行访问。

CiPA 项目官网

四条工作台的说明、已发表成果索引、CiPA 化合物清单与免责声明。各工作流的数据生产工作已结束，官网现主要作为成果与出版物索引。

cipaproject.org

FDA 关于 CiPA 的公开页面

FDA 药品审评与研究中心（CDER）介绍 CiPA 离子通道体外数据格式与分析方法的工作页面。

fda.gov · Regulatory Science Action

ICH 安全性指导原则总页

E14、S7B 及其问答文件的正式发布入口，含实施培训材料。所有引用的页码以这里的版本为准。

ich.org · Safety Guidelines

若您手上是更早的资料，请注意：CiPA 早期的官方网站域名 cardiac-safety.org已不再承载 CiPA 内容（现指向商业产品站点），请勿据此引用；以 cipaproject.org 与 ICH / FDA 的官方文件为准。

四 · 落到产品上

这些依据对应到平台上的三个设置

下面每一条都能一步跳到它对应的原文位置（页码、译文与原文截图都在那张卡里）。

通道：7 个建议填齐，3 个是底线

输入建议覆盖 hERG / ICaL / INaL / IKs / Ito / IK1 / INa 共 7 个电流。其中 hERG + Cav1.2 + Nav1.5（峰电流）正是文献所称的「最小通道集」——缺了它们，多通道作用药物的判断容易失准。

查原文：体外最佳实践（点名 3 个通道） ↓·最小通道集（文献） ↓·完整面板 7 电流 ↓

浓度点：建议 ≥3 个，位置比数量更关键

与 FDA CDER 研究的方向一致：布点在预期 IC50 附近、能代表整条曲线。平台给出建议起始浓度与建议浓度点，并在报告中标注覆盖度。

查原文：监管原文里的浓度数量表述 ↓·FDA CDER 浓度水平研究 ↓

不足不阻断，但会如实披露

通道不全或浓度点偏少都不会阻断提交。报告会如实标注覆盖度（如 6/8）与缺失项原因，便于贵司在提交前判断数据是否充分。

查原文：完整面板 7 电流 ↓·口径与声明（用途边界） ↓

TQT 研究能不能豁免？

全面 QT 研究耗时长、成本高。FDA / ICH 与我国 CDE 都给出了用「非临床 + 一期 ECG 的浓度-效应分析」替代的路径与判定阈值，并说明各项数据分别要在哪个阶段准备。

查看依据

计算模拟，监管认不认？

NAMs（含计算机模拟）在 FDA 与 CDE 的官方文件里怎么定义、按什么原则验证、已经有哪些落地的案例——以及它与 TQT 豁免、IND 申报的关系。

查看依据

口径与声明

· 本页引用的监管文件与文献，用于说明公开的方法论框架与依据来源，不构成任何监管机构对 Synvoma 的认可或背书； Synvoma 与上述机构之间不存在隶属、认可或合作关系。
· 引用的数值与结论均以上述原文为准；若原文更新，请以官方最新版本为准。
· 报告的监管用途需贵司结合自身申报策略判断：CiPA Cell 早筛报告为内部研发决策用途，不可用于 IND 申报； IND 支持级报告可作为申报支持性材料之一。

如何自行复核

· 下载 FDA 或 ICH 的 E14/S7B 问答文件原文 PDF（上方来源行均可直接下载），在阅读器里搜索20-80% block可定位到浓度点那一条；搜索not the intent可定位到「不针对申办方筛选活动作具体建议」这句。
· 文献用 PMID 或 DOI 在 PubMed 直接检索即可看到摘要原文； 32082155 与 42125979 两条均为开放可查。
· 本页所有引用都标注了 PDF 页码与页脚印刷页码；下载的版本若有更新，页码可能变化，请以关键词检索为准。

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